Glutamaadi (neurotransmitteri) määratlus ja funktsioonid

The glutamaat vahendab kesknärvisüsteemi (CNS) enamikke erutavaid sünapse. See on sensoorse, motoorse, kognitiivse, emotsionaalse informatsiooni peamine vahendaja ning sekkub mälestuste moodustamisse ja taastumisse, olles 80-90% aju sünapsiist. 

Kui see kõik on vähe väärt, sekkub see ka neuroplastikasse, õppeprotsessidesse ja on GNS-i - CNS-i peamise inhibeeriva neurotransmitteri - eelkäija. Mida veel võib molekulilt küsida??

Mis on glutamaat?

Võimalik on olnud närvisüsteemi üks kõige ulatuslikumalt uuritud neurotransmittereid. Viimastel aastatel on selle uuring suurenenud tänu seosele erinevate neurodegeneratiivsete patoloogiatega (nagu Alzheimeri tõbi), mis on muutnud selle tugevaks farmakoloogiliseks sihtmärgiks mitmesugustes haigustes.. 

Samuti väärib märkimist, et selle retseptorite keerukuse tõttu on see üks kõige keerulisemaid uuritavaid neurotransmittereid..

Sünteesi protsess

Glutamaadi sünteesiprotsess algab Krebsi tsüklis või trikarboksüülhapete tsüklis. Krebsi tsükkel on metaboolne tee või selleks, et mõista, järjestikused keemilised reaktsioonid raku hingamise tekitamiseks mitokondrites. Metaboolset tsüklit saab mõista kella mehhanismina, milles iga käik täidab funktsiooni ja lihtsa rikke korral võib kella aeg rikkuda või mitte tähistada aega. Biokeemia tsüklid on samad. Molekul, pidevate ensümaatiliste reaktsioonide abil - kella käik, muudab selle vormi ja koostist, et tekitada raku funktsioon. Glutamaadi peamiseks prekursoriks on alfa-ketoglutaraat, mis saab aminorühma transamiinimisega, et saada glutamaadiks.

Samuti väärib märkimist veel üks üsna märkimisväärne prekursor: glutamiin. Kui rakk vabastab glutamaadi ekstratsellulaarsesse ruumi, siis astrotsüüdid, mis on gliaalrakkude taastumist võimaldav glutamaat, mis muutub glutamiiniks läbi glutamiini süntetaasi. Siis, astrotsüüdid vabastavad glutamiini, mis taastub uuesti glutamaadiks transformeeritavatest neuronitest. Ja võib-olla rohkem kui üks küsib järgmist: Ja kui nad peavad glutamiini tagasi neuroonis glutamaadile tagasi pöörduma, siis miks astrotsüüt muudab glutamiini halvaks glutamaadiks? Noh, ma ei tea ka seda. Võib-olla ei ole astrotsüüdid ja neuronid nõus või võib-olla on neuroteadus keeruline. Ükskõik millisel juhul tahtsin vaadata astrotsüüte, sest nende koostöö moodustab 40% käive glutamaat, mis tähendab seda enamik glutamaadist taastub nende gliaalrakkude poolt.

On ka teisi prekursoreid ja teisi teid, mille abil glutamaat eraldatakse ekstratsellulaarsesse ruumi. Näiteks on olemas neuroneid, mis sisaldavad spetsiifilist glutamaadi transporterit -EAAT1 / 2-, mis taastavad glutamaadi otse neuronile ja võimaldavad eksitatoorse signaali lõppemist. Glutamaadi sünteesi ja metabolismi edasiseks uurimiseks soovitan lugeda bibliograafiat.

Glutamaadi retseptorid

Nagu nad tavaliselt meile õpetavad, igal neurotransmitteril on retseptorid postsünaptilises rakus. Rakumembraanis paiknevad retseptorid on valgud, millega seondub neurotransmitter, hormoon, neuropeptiid jne, et tekitada rida muutusi raku ainevahetuses rakus, milles see retseptoris paikneb. Neuronites paigutame retseptorid tavaliselt postsünaptilistesse rakkudesse, kuigi see ei pea tegelikult nii olema. 

Esimesel võistlusel õpetatakse ka, et peamisi retseptoreid on kahte tüüpi: ionotroopne ja metabotroopne. Ionotroopsed on need, milles nende ligand on seotud - retseptori "võti" - nad avavad kanaleid, mis võimaldavad ioonide läbipääsu rakku. Teisest küljest, kui ligand on seotud, põhjustavad metabotroopid muutusi rakus teise sõnumitooja abil. Käesolevas ülevaates räägin glutamaadi ionotroopsete retseptorite peamistest tüüpidest, kuigi soovitan bibliograafia uurimist metabotroopsete retseptorite kohta. Siin tsiteerin peamisi ionotroopseid retseptoreid:

• NMDA vastuvõtja.
• AMPA vastuvõtja.
• Kainado vastuvõtja.

NMDA ja AMPA retseptorid ja nende lähedased suhted

Arvatakse, et mõlemad retseptorite tüübid on nelja transmembraanse domeeni moodustatud makromolekulid, st need moodustavad neli alamühikut, mis läbivad rakumembraani lipiidse kahekihilise osa ja mõlemad on glutamaadi retseptorid, mis avavad positiivselt laetud katioonikanaleid. Kuid isegi nii on need oluliselt erinevad.

Üks nende erinevustest on künnis, mille juures need aktiveeritakse. Esiteks on AMPA retseptorid palju kiiremini aktiveeritavad; kuigi NMDA retseptoreid ei saa aktiveerida enne, kui neuronil on membraani potentsiaal umbes -50 mV, siis inaktiveeritud neuron on tavaliselt umbes -70 mV. Teiseks on samm katioonid igal juhul erinevad. AMPA retseptorid saavutavad palju kõrgema membraani potentsiaali kui NMDA retseptorid, mis seostuvad palju tagasihoidlikumalt. Vastutasuks saavutavad NMDA-vastuvõtjad palju pikema aja jooksul aktiveerimist kui AMPA-ga. Seetõttu, AMPA omad aktiveeruvad kiiresti ja tekitavad tugevamaid erutusvõimeid, kuid deaktiveeritakse kiiresti. Ja NMDA need aktiveeruvad aeglaselt, kuid neil õnnestub hoida tekitatavat potentsiaali palju kauem..

Et seda paremini mõista, kujutame ette, et me oleme sõdurid ja et meie relvad esindavad erinevaid vastuvõtjaid. Kujutage ette, et rakuväline ruum on kraav. Meil on kahte tüüpi relvi: revolver ja granaadid. Granaadid on lihtsad ja kiiresti kasutatavad: eemaldate rõnga, ribad ja oodake, kuni see plahvatab. Neil on palju hävitavat potentsiaali, kuid kui me need kõik ära visati, on see lõppenud. Revolver on relv, mis võtab aega, et laadida, sest peate trumli eemaldama ja kuulid ükshaaval üles panema. Aga kui oleme selle laadinud, on meil kuus võtet, millega saame mõneks ajaks ellu jääda, kuigi palju vähem potentsiaali kui granaat. Meie aju revolverid on NMDA vastuvõtjad ja meie granaadid on AMPA vastuvõtjad.

Glutamaadi liialdused ja ohud

Nad ütlevad, et ülemäära ei ole midagi head ja glutamaadi puhul on see täidetud. Järgmine mainime mõningaid patoloogiaid ja neuroloogilisi probleeme, milles glutamaadi liig on seotud.

1. Glutamaadi analoogid võivad põhjustada eksotoksilisust

Glutamaat-analoogsed ravimid - see tähendab, et neil on sama funktsioon nagu glutamaadiga - nagu NMDA -, millele NMDA retseptor on oma nime kandnud- võib põhjustada suurte annuste neurodegeneratiivset toimet kõige haavatavamatele aju piirkondadele nagu hüpotalamuse kaarjas tuum. Selles neurodegeneratsioonis osalevad mehhanismid on erinevad ja hõlmavad erinevaid glutamaadi retseptoreid.

2. Mõned neurotoksiinid, mida me saame oma dieedis alla neelata, avaldavad neuronaalset surma üle glutamaadi liia

Mõnede loomade ja taimede erinevad mürgid avaldavad oma mõju glutamaadi närvisüsteemide kaudu. Näiteks on Cycas Circinalise mürk, mürgine taim, mis on Vaikse ookeani Guami saarel. See mürk põhjustas amülotroofilise külgskleroosi suurt levikut selles saarel, kus selle elanikud said seda iga päev, uskudes, et see on healoomuline.

3. Glutamaat soodustab isheemia tõttu neuronaalset surma

Glutamaat on peamine neurotransmitter ägeda ajuhäirete, näiteks südameinfarkti korral, südame seiskumine, pre-perinataalne hüpoksia. Nendel juhtudel, kui ajukoes on hapnikupuudus, jäävad neuronid püsiva depolarisatsiooni olekusse; erinevate biokeemiliste protsesside tõttu. See viib rakkudest glutamaadi püsiva vabanemiseni, millele järgneb glutamaadi retseptorite pidev aktiveerimine. NMDA retseptor on eriti kaltsiumile läbilaskev võrreldes teiste ionotroopsete retseptoritega ja liigne kaltsium põhjustab neuronaalse surma. Seetõttu põhjustab glutamatergiliste retseptorite hüperaktiivsus neuronaalset surma intranuronaalse kaltsiumi suurenemise tõttu..

4. Epilepsia

Glutamaadi ja epilepsia suhe on hästi dokumenteeritud. Arvatakse, et epileptiline aktiivsus on eriti seotud AMPA retseptoritega, kuigi epilepsia edenedes muutuvad NMDA retseptorid tähtsaks.

Kas glutamaat on hea? Kas glutamaat on halb?

Tavaliselt, kui te seda tüüpi teksti lugete, siis lõpuks humaniseerite molekulid, märgistades need "heaks" või "halbaks", millel on nimi ja mida nimetatakse antropomorfism, väga moes tagasi keskajal. Tegelikkus on kaugel nendest lihtsustatud otsustest. 

Ühiskonnas, kus oleme loonud „tervise“ mõiste, on mõnedel looduse mehhanismidel lihtne teha meid ebamugavaks. Probleem on selles, et loodus ei mõista tervist. Oleme loonud selle meditsiini, farmaatsiatööstuse ja psühholoogia kaudu. See on sotsiaalne mõiste ja iga ühiskondlik kontseptsioon sõltub ühiskonna, olgu see siis inimlik või teaduslik, edusammudest. Edusammud näitavad, et glutamaat on seotud paljude patoloogiatega nagu Alzheimeri tõbi või skisofreenia. See ei ole inimolendi evolutsiooniline silma, pigem on see biokeemiline mittevastavus kontseptsioonile, mida loodus ikka veel ei mõista: 21. sajandi inimühiskond.

Ja nagu alati, miks seda uurida? Sellisel juhul arvan, et vastus on väga selge. Glutamaadi rolli tõttu mitmesugustes neurodegeneratiivsetes patoloogiates on selle tulemuseks oluline - kuigi ka keeruline - farmakoloogiline sihtmärk. Mõned näited nendest haigustest, kuigi me pole selles ülevaates rääkinud, sest ma arvan, et võiksite kirjutada ainult sellesse kohta, on Alzheimeri tõbi ja skisofreenia. Subjektiivselt leian, et uute skisofreenia ravimite otsimine on eriti huvitav põhiliselt kahel põhjusel: selle haiguse levimus ja sellega seotud tervisekulud; ja praeguste antipsühhootikumide kahjulikud mõjud, mis paljudel juhtudel takistavad terapeutilist kinnipidamist.

Tekst redigeeritud ja toimetatud Frederic Muniente Peix

Bibliograafilised viited:

Raamatud:

• Siegel, G. (2006). Põhiline neurokeemia. Amsterdam: Elsevier.

Artiklid:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Sünaptiline plastilisus: mitmed vormid, funktsioonid ja mehhanismid, Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic versus extrasynaptic NMDA retseptori signaalimine: mõju neurodegeneratiivsetele häiretele. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic versus extrasynaptic NMDA retseptori signaalimine: mõju neurodegeneratiivsetele häiretele. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Vaiksed sünapsid ja postynaptilise mehhanismi tekkimine LTP jaoks. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Extrasünaptiliste NMDA retseptorite organiseerimine, kontrollimine ja funktsioonid. Royal Society filosoofilised tehingud B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601